İmmün Yetmezlik (Doğuştan) Nedir?
Doğuştan yetmezlik hastalıkları Bağışıklığı meydana getiren immün sistem başlıca dört sistemden oluşur. Bunlar:
- Humoral sistem (B lenfositleri, antikorlar)
- Hücresel sistem (T lenfositleri)
- Fagositer sistem (Nötrofiller, monositler ve makrofajlar)
- Kompleman sistemi (kompleman komponent, reseptör ve regülatuar proteinleri)
İmmün sistemin gelişimi ve fonksiyonları çok sayıdaki gen tarafından kontrol edilir. Bu genlerden bir veya daha çoğundaki bozukluklar (mutasyonlar) genin fonksiyonu ile bağlantılı olarak doğuştan immün yetmezlik hastalığına neden olur. İlk doğuştan immün yetmezlik hastalığının (Bruton agamaglobulinemisi) tanımlandığı 1952 yılından günümüze kadar 100’Ün üzerinde hastalık tarif edilmiş ve çoğunun moleküler defekti bulunmuştur.
Görülme Sıklığı
Ülkeden ülkeye değişmekle beraber 5.000-10.000 canlı doğumda bir olarak hesaplanmıştır. Ülkemiz gibi akraba evliliklerinin sık olduğu bölgelerde X’e bağlı geçiş gösteren hastalıklar fark göstermediği halde otozomal resesif (çekinik) geçişli olanların daha sık olduğu görülmektedir.
Yaş
Bulguların ortaya çıkma yaşı tutulan sisteme göre farklılıklar gösterir. Örneğin, T hücre, kombine (T ve B hücre) ve fagositer sistem hastalıklarında belirtiler ilk aylarda başladığı halde B hücre ve kompleman sistemi yetmezliklerinin çoğunda daha geç başlar. İlk yapılan çalışmalarda olguların %40’inm ilk bir yaş içinde, %40’inin 5 yaş civarında, %20’sinin 16 yaş ve üzerinde teşhis edildiği bildirilmiştir. Son kayıtlar ise 18 yaşından sonra teşhis edilen hasta sayısının (%60) çocuklardan (%40) daha fazla olduğunu göstermektedir. Erişkin hastaların büyük çoğunluğunu yaygın-değişken immün yetmezlik (CVID) ve IgG alt grup eksiklikleri oluşturmaktadır.
Cinsiyet
Hasta kayıtlarına göre erkek/kız oranları X’e bağlı geçiş gösteren hastalıkların çok oluşu nedeniyle 1,4: 1 ile 2: 1 arasında değişmektedir. Ülkemizde ise yeterli kayıt olmamakla beraber akraba evliliklerinin sıklığı nedeniyle otozomal resesif geçişli hastalıklar daha sık görülmektedir.
Nedenler
Doğuştan immün yetmezlikler immün sisteme özel bir gen defektine (örn: X-linked agamaglobulinemi, u (kappa) zincir defektine, T hücre reseptör defekti gibi), çeşitli dokularda bulunan bir gen defektine (ataksi telenjiektazi, adenozin deaminaz eksikliği gibi) veya genetik hassasiyetle birlikte çeşitli faktörlere bağlı (yaygin değişken immün yetmezlik gibi) olarak meydana gelir.
Belirti ve Bulgular
Doğuştan immün yetmezliklerin klinik bulguları tutulan immün sisteme bağlı olarak değişirse de, en sık görülen klinik bulgu enfeksiyona hassasiyetin artmasıdır. Bu hassasiyet, sık tekrarlayan enfeksiyonlar, enfeksiyonların şiddetinin veya süresinin uzaması, beklenmeyen veya şiddetli komplikasyonlar, sağlıklı kişilerde enfeksiyona neden olmayan fırsatçı mikroorganizmalarla enfeksiyonlar şeklinde olabilir. Hastaların çoğunun hikayesinde tekrarlayan veya kronik solunum yolu enfeksiyonları mevcutsa da ishal, sepsis, menenjit, osteomyelit veya septik artrit gibi enfeksiyonlar da görülebilir. Ayrıca B lenfosit defekti ile birlikte olan ve olmayan kısmi T hücre defektlerinde (özellikle yaygın değişken immün yetmezlik ve IgA eksikliğinde), immün trombositopeni, otoimmün hemolitik anemi, Sistemik Lupus Eritematosus (SLE), romatoid artrit ve juvenil romatoid artrit gibi hastalıklar da nadir değildir. Yaygın değişken immün yetmezlik hastalarının kolit gibi inflamatuar bağırsak hastalığı görülür.
Doğuştan immün yetmezlik düşündüren en önemli durumlar:
1. Bir yıl içinde 8 veya daha fazla yeni kulak enfeksiyonları
2. Bir yıl İçinde 2 veya daha fazla şiddetli sinüzit
3. İki ay veya daha uzun süre antibiyotik tedavisinin gerekmiş olması
4. Bir yıl içinde iki veya daha fazla pnömoni
5. Bebeğin kilo almaması veya büyüme geriliği
6. Tekrarlayan derin deri veya organ apseleri
7. Ağızda tedaviye inatçı pamukçuk veya deride diğer mantar enfeksiyonları
8. Enfeksiyonlarda damar yoluyla antibiyotik tedavisinin gerekmesi
9. Vücudun iki veya daha fazla bölgesinde enfeksiyon meydana gelmesi
10. Aile hikayesinde doğuştan immün yetmezlik veya küçük yaşta çocuk ölümlerinin bulunması.
Doğuştan İmmün Yetmezliklerin Özellikleri
A.Antikor Yetmezlikleri
a. X linked agamaglobulinemi (BTK gen mutasyonu)
Belirti ve Bulgular 4-12. ayda başlayan üst ve alt solunum yolu enfeksiyonları, ishaller görülür. Canlı polio aşısı felç yapabilir. Echovirus, Coxsackie virüslerle meningoensefalit ve dermatomyosit olabilir. Lenf nodları, bademcikler yok veya çok küçüktür.
Laboratuvar: Serum IgG, IgM, IgA çok düşük, B lenfositler %2, T lenfosit sayı ve fonksiyonları normaldir.
Tedavi: Enfeksiyonlarda uygun antibiyotik tedavisi, 3-4 haftada bir 400 damardan immunoglobulin tedavisi verilir.
b. Yaygın değişken immün yetmezlik (CVID)
Belirti ve Bulgular
Herhangi bir yaşta başlayan solunum yolu, otit, sinüzit, İshaller ve emilim bozuklukları vardır. Otoimmün hastalıklar %25’İnde görülür. Tümör riski 8-13 kat artmıştır
Laboratuvar: Serum IgG düzeyi düşük, IgM ve IgA çok düşük veya yoktur. Çoğunda B lenfosit sayıları normal, bazı hastalarda CD4/CD8 oranı 1’in altında, antikor cevapları genellikle bozuktur.
Tedavi: Enfeksiyonlarda uygun tedavi ve 3-4 haftada bir 400-500mg/kg IVIG verilir. Otoimmünite ve tlimor gelişimi yönünden yakın takip edilir.
c. X Linked hiper IgM sendromu (Tip I HIGM) (CD40 ligand eksikliği)
Belirti ve Bulgular
Erkek bebeklerde solunum yolu enfeksiyonları ve şiddetli ishal ile başlar. Karaciğer hastalığı ve harabiyeti, p.carinii pnömonisi sık görülür. Beyin tutulumu, otoimmün hastalıklar da bildirilmiştir.
Laboratuvar
Serum IgM düzeyi yüksek veya normal, IgG ve IgA çok düşük, B lenfosit sayısı, IgM antikor cevabı normal, ikincil cevap bozuktur.
Hafıza T hücreler azalmıştır. Nötro-peni sık görülür.
Tedavi
3-4 haftada bir en az 400 mg/kg IVIG, p.carinii pnömonisi için TMP/SMX verilmeli ve erken dönemde doku grupları uyan verici veya kord kanından kök hücre nakli yapılmalıdır.
d. Otozomal resesif HIGM ler (Tip 2, 3, 4) (AID, CD40, NEMO)
Belirti ve Bulgular
Sık solunum yolu enfeksiyonları, ishal, lenf bezi büyüklüğü (tip 2 ve 3’de) vardır ve klinik bulgular Tipi’den daha hafiftir.
Laboratuvar
IgM düzeyi yüksek, IgG ve IgAçok düşüktür.
Tedavi
3-4 haftada bir 4()0mg/kg IVIG, Tip 3’de p.carinii için profılak-sisi (TMP/SMX) verilir.
e. Süt çocukluğunun geçici hipogamaglobulinemisİ
Belirti ve Bulgular
3-6 aylar arasındaki fizyolojik immünglobulin düşüklüğünün 18-24 aylara kadar Sürmesiyle çocukların bir kısmı sağlıklı, diğerlerinde tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları görülür.
Laboratuvar
Serum immünglobulin düzeyleri normalden düşük iken antikor cevapları, B veT lenfosit sayıları normaldir.
Tedavi
Hastaların çoğunda IVIG gerekli değildir. Şiddetli enfeksiyonu olanlarda 6-12 ay IVIG verilebilir.
f. IgG alt grup eksiklikleri (IgGl, IgG2, IgG3, IgG4)
Belirti ve Bulgular
Hastalann çoğunda klinik belirti yoktur. Diğerlerinde tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonları, astım, bronşit ve bronşektaziler görülebilir.
Laboratuvar
Sıklıkla IgA eksikliliğiyle birlikte bulunur. Yaş için normal değerin 2SD altındaki değerler düşük olarak kabul edilir. IgG2 eksikliğinde polisakkarid antikor cevabı bozuktur.
Tedavi
Antikor cevabı bozuk olanlara 3-4 haftada bir 4000-500mg/kg IVIG tedavisi önerilir.
g. Selektif IgA eksikliği
Belirti ve Bulgular
400-1000 kişide 1 görülür ve çoğu sağlıklıdır. Solunum yolu enfeksiyonları, alerjik hastalıklar, sistemik hastalıkları, otoimmün hastalıklar sık görülür.
Laboratuvar
IgA düzeyinin 5 mg/dl altında selektif eksiklik, normalin 2SD altında ise parsiyel eksiklik olarak kabul edilir.
Tedavi
Selektif IgA eksikliğinde çok gerekmedikçe IVIG verilmez. Antikor cevabı bozuk ve sık enfeksiyon varsa IVIG verilir.
B. T lenfosit ve kombine yetmezlikler
a. Şiddetli kombine immün yetmezlikler
Belirti ve Bulgular
14 moleküler tip belirlenmiştir.
Genel klinik bulguları
ilk aylarda başlayan kronik ishal, pnömoni, şiddetli pamukçuk. BCG aşısı kontrol edilemeyen enfeksiyona olabilir.
Laboratuvar
Serum Ig’leri çok azalmıştır. T lenfosit sayılan genellikle düşük ve fonksiyonlan bozuktur.
B lenfosit sayıları az veya artmış olarak bulunur.
Tedavi
Esas tedavisi kök hücre naklidir. Bu arada 2-4 ayda bir 300-400mg/kg IVIG, p. carinii proilaksisi için TMP/SMX verilir. BCG aşısı yapılmış ise tüberküloz tedavisi verilir.
C.Diğer immün yetmezlikler
a. Wiskott Aldrich sendromu
Belirti ve bulgular: Klinik bulguları 21 ay-25 yaş arasında başlar. Tekrarlayan Vİral, bakteryal, p.carinii enfeksiyonları, kanamalar, egzema, otoimmün hastalıklar, malignite sıktır. X-linked geçişlidir, nadiren kızlarda da görülebilir.
Laboratuvar: Trombositler (kan pulcukları azalmış ve küçüktür. IgG düzeyi normal, IgA ve IgE artmış, IgM genellikle azalmıştır. Lenfosit sayısı genellikle azalmıştır. T lenfosit alt grupları ve fonksiyonları yaşla azalır. Antikor cevapları bozuktur.
Tedavi: Doku grupları uygun kişiden yapılan kök hüre nakli hayat kurtarıcıdır. Bu döneme kadar, IVIG tedavisi, p.carinii için TMP/SMX verilmesi gereklidir.
b. Di George sendromu
Belirti ve Bulgular
Tipik yüz görünümü, damak yarığı veya yüksekliği, hipokalsemiye bağlı tetani ve havale, tekrarlayan Viral enfeksiyonlar kalp ve büyük damar anomalileri olabilir. Bu bulgular hastaların hepsinde görülmez.
Laboratuvar
Hipoparatiroidi, T lenfosit sayı ve fonksiyonlarında azalma olabilir.
Tedavi
Hipoparatiroidi için D vitamini ve kalsiyum tedavisi verilir. Kalp anomalisi cerrahi olarak düzeltililir. Hücresel bağışıklığı bozuksa kök hücre nakli önerilir.
C. Kronik mukokütanöz kandidiazis
Belirti ve Bulgular
7 alt grubu vardır.Ağızda, tırnaklarda ve deride kronik mantar enfeksiyonu, tekrarlayan enfeksiyonlar, endokrinopatiler, otoimmün hastalıklar, keratit sık görülür.
Laboratuvar
Kandida antijenine deri testi ve lenfoproliferatif cevapları yoktur.
Tedavi
Oral antifungal tedavi (ketoconazole, clotrmazole, fluconazole, itraconazole, terfinabine) verilir.
d. Hİper IgE sendromu (Job sedromu)
Belirti ve Bulgular
Kaba yüz görünümü, dermatit, tekrarlayan akciğer enfeksiyonlan ve hava keseleri, apseler, diş ve kemik anomalileri sık görülür.
Laboratuvar
IgE düzeyi çok yüksektir (2.000-40.000 IU/ml), eozinofili ve IgG antikor cevabında azalma bulunabilir
Tedavi
Kesin bir tedavisi yoktur. Enfeksiyonlar uygun antibiyotiklerle tedavi edilir,
e. Ataksi telenjiektazi
Belirti ve Bulgular
Otozomal resesif geçişlidir. Yürümeye başlayınca sallanma ve düşmeler, 3-4 yaşında gözlerde, yanak ve kulaklarda damarlanmalar (telenjiektaziler) başlar. Yaşla nörolojik bozukluklar artar ve göz hareketleri bozukluğu görülür. Çoğunda tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları, %10-30’unda tümör görülür. Taşıyıcılarda meme, mide kanseri riskinin 24 defa arttığı bildirilmiştir.
Laboratuvar
Alfa fetoprotein düzeyi yüksektir. IgA, IgG2, IgG4 düşüklüğü, IgM yüksekliği sıktır. Polisakkarit antikor cevabı genellikle bozuktur. T lenfosit sayısı azalmış, T lenfosit fonksiyonlan normal veya azalmış bulunabilir. Kromozom kırıkları, diğer anomaliler görülebilir. Lenfoblastların ionize radyasyona hassasiyetleri artmıştır.
Tedavi
Nörolojik bulgulan önleyecek veya yavaşlatacak bir tedavi henüz yoktur. İmmünglobulin ve antikor eksiklikleri için IVIG verilebilir.
D. Fagositer yetmezlikler
a. Kronik granulomatöz hastalık
Belirti ve Bulgular
Dört moleküler tipi mevcuttur. Hastaların büyük kısmı küçük yaşta tanı alır, diğerleri daha büyük yaşlarda hatta erişkin yaşta fark edilebilir. Tekrarlayan akciğer, deri, lenf bezi, karaciğer enfeksiyonları, osteomyelit, perianal apseler ve diş eti enfeksiyonlan sık görülür. Enfeksiyon nedenleri S.aureus, Aspergilius, Pseudomonas, M. Marcescens, Nocardia dır. Gastrointestinal ve üriner sistemlerde steroid tedavisine cevap veren darlıklar oluşabilir.
Laboratuvar
Orta derecede lökosit, sedimentasyon ve CRP yükselmesi enfeksiyonu işaret eder. Ig düzeyleri genellikle artmıştır. Nitroblue tetrozolium ( NBT ) testi %0-2 arasındadır. Hastalık tiplerinin tayini için daha ileri testler kullanılmalıdır.
Tedavi
Enfeksiyonların önlenmesi için TMP-SMX ve itraconazole devamlı kullanılmalıdır. IFN alfa eklenebilir. Enfeksiyonlarda tetkik sonuçlarına göre uygun antibiyotik seçimi yapılır. Kök hücre nakli ve gen tedavisi sonuçlan oldukça ümit vericidir
b. Lökosit adezyon eksiklikleri (LAD)
Belirti ve Bulgular
Üç tipi mevcuttur.
LAD1 in in ağır tipinde göbek kordonu geç (30 günden sonra) düşmesi, göbek enfeksiyonu, şiddetli diş eti enfeksiyonu, nekrotik deri ve rektum bölgesi enfeksiyonu, solunum yolu enfeksiyonları görülür ve bulgular ilk günlerde başlar. Diğer tipler daha hafif seyreder.
Laboratuvar
Lökosit sayısı enfeksiyonsuz dönemlerde 15 000 nin üzerindedir. Enfeksiyon sırasında 100 000 e kadar yükselir.
Tedavi
Enfeksiyonlarda agressif antibiyotik tedavisi gerekir. Kesin tedavisi kemik iliği naklidir,
e. Konjenital nötropeniler
Belirti ve Bulgular
Şiddetli nötropeni (Kostmann Sendromu) veya siklik nötropeni şeklinde olabilir.
Şiddetli nötropenide yaşamın ilk aylarında solunum yolu enfeksiyonları, göbek, deri ve karaciğer apseleri başlar. Siklik nötropenide 3 haftada bir olan ve 3-10 gün süren nötropeni sırasında ağızda ülserler, diş eti iltihabı, lenf bezlerinin büyümesi, boğaz ve deri enfeksiyonları sık görülen bulgulardır.
Laboratuvar
Şiddetli nötropenide nötrofıl sayısı 200 ünaltındadır. Siklik nötrpenilerde atak sırasında 200 ün altına düşer ve sonra normale döner.
Tedavi
Cilt altına 5-151 g/kg G-CSF verilmesi nötrofıl sayısını yükseltir. Şiddetli nötropenilerde kök hücre nakli gerekebilir.
E. Pigment Dilüsyon Hastalıkları
A. Chediak Higashi Sendromu
Belirti ve Bulgular
Nadir görülen, hayatı tehdit eden otozomal bir hastalıktır. Göz,saç ve deride albinizm, tekrarlayan enfeksiyonlar, nörolojik bulgular ve lenfomaya benzeyen bir tablo (akselere faz) görülür. Akselere fazda karaciğer – dalak büyüklüğü, ateş, lenf bezlerinde büyüme meydana gelir.
Laboratuvar
Nötrofıl, eozinofil, bazofillerde ve diğer hücrelerin sitoplazmalarında görülen dev granüller tanı koydurucudur. Nötropeni sıktır. NK hücre sayısı normal, fonksiyonu azalmıştır. Akselere fazda tüm kan hücrelerinde azalma, trigliserid seviyesinde yükselme olur.
Tedavi
Enfeksiyonlarda uygun antibiyotik tedavisi verilir.
Akselere fazda Etoposide – kortizon, intratekal methotrexate kullanılır. HLA-uygun kişiden kemik iliği nakli başarılı olabilir
B. Griscelli Sendromu
Belirti ve Bulgular
Gümüş – gri saçlar, tekrarlayan enfeksiyonlar tipiktir. Bir tipinde doğumdan itibaren ağır nörolojik bulgular, mental ve motor gerilik vardır ve bu hastalarda akselere faz görülmemiştir. İkinci tipteki hastalar ise erken yaşlarda akselere faza girerler ve bu dönemde beyin tutulumuda meydana gelir.
Laboratuvar
Saçın mikroskopik incelemesinde saç şaftında dev pigment kümeleri görülür. Hücresel immünolojik testler bozuk bulunabilir
Tedavi
Kesin tedavisi HLA-uygun kemik iliği naklidir.
F. Kompleman eksiklikleri
Belirti ve Bulgular
Tekrarlayan üst ve alt solunum yolu enfeksiyonu, sepsis (C3 eksikliğinde), tekrarlayan menenjit gibi enfeksiyonlar, Sistemik Lupus Eritematosus (SLE), dermatomyosit, skleroderma,vaskülitler ve membranoproliferatif glomerulonefrit sık görülür.
Laboratuvar
Kompleman total hemolitik aktivitesi (CH-50) C1-C9 eksikliklerinde düşük bulunur. Komponent, kontrol protein tayinleri ve fonksiyon çalışmaları ile eksik kom-ponent saptanır.
Tedavi
Bulgulara yönelik tedavi uygulanır. Kısa ömürlü oldukları için eksik proteini vermek pratik değildir, antibiyotik verilmesi (penisilin G veya TMP/SMX), meningokok ve pnömokok aşılan yapılır.