İmmün Yetmezlik

İmmün Yetmezlik (Doğuştan) Nedir?

Doğuştan yetmezlik hastalıkları Bağışıklığı meydana getiren immün sistem başlıca dört sistemden oluşur. Bunlar:

  • Humoral sistem (B lenfositleri, antikor­lar)
  • Hücresel sistem (T lenfositleri)
  • Fagositer sistem (Nötrofiller, monositler ve makrofajlar)
  • Kompleman sistemi (kompleman komponent, reseptör ve regülatuar proteinle­ri)

İmmün sistemin gelişimi ve fonksiyonları çok sayıdaki gen tarafından kontrol edilir. Bu genlerden bir veya daha çoğundaki bo­zukluklar (mutasyonlar) genin fonksiyonu ile bağlantılı olarak doğuştan immün yet­mezlik hastalığına neden olur. İlk doğuştan immün yetmezlik hastalığının (Bruton agamaglobulinemisi) tanımlandığı 1952 yılın­dan günümüze kadar 100′Ün üzerinde has­talık tarif edilmiş ve çoğunun moleküler defekti  bulunmuştur.

Görülme sıklığı: Ülkeden ülkeye değiş­mekle beraber 5.000-10.000 canlı doğumda bir olarak hesaplanmıştır. Ülkemiz gibi ak­raba evliliklerinin sık olduğu bölgelerde X’e bağlı geçiş gösteren hastalıklar fark göstermediği halde otozomal resesif (çeki­nik) geçişli olanların daha sık olduğu görül­mektedir.

Yaş: Bulguların ortaya çıkma yaşı tutulan sisteme göre farklılıklar gösterir. Örneğin, T hücre, kombine (T ve B hücre) ve fagositer sistem hastalıklarında belirtiler ilk aylar­da başladığı halde B hücre ve kompleman sistemi yetmezliklerinin çoğunda daha geç başlar. İlk yapılan çalışmalarda olguların %40′inm ilk bir yaş içinde, %40′inin 5 yaş civarında, %20′sinin 16 yaş ve üzerinde teş­his edildiği bildirilmiştir. Son kayıtlar ise 18 yaşından sonra teşhis edilen hasta sayısının (%60) çocuklardan (%40) daha fazla oldu­ğunu göstermektedir. Erişkin hastaların bü­yük çoğunluğunu yaygın-değişken immün yetmezlik (CVID) ve IgG alt grup eksiklik­leri oluşturmaktadır.

Cinsiyet: Hasta kayıtlarına göre erkek/kız oranları X’e bağlı geçiş gösteren hastalıkla­rın çok oluşu nedeniyle 1,4: 1 ile 2: 1 ara­sında değişmektedir. Ülkemizde ise yeterli kayıt olmamakla beraber akraba evlilikleri­nin sıklığı nedeniyle otozomal resesif ge­çişli hastalıklar daha sık görülmektedir.

Nedenler:

Doğuştan immün yetmezlikler immün sisteme özel bir gen defektine (örn: X-linked agamaglobulinemi, u (kappa) zincir defektine, T hücre reseptör defekti gibi), çeşitli dokularda bulunan bir gen defektine (ataksi telenjiektazi, adenozin deaminaz eksikliği gibi) veya genetik hassasiyetle bir­likte çeşitli faktörlere bağlı (yaygin değişken immün yetmezlik gibi) olarak meyda­na gelir.

Belirti ve bulgular:

Doğuştan immün yet­mezliklerin klinik bulguları tutulan immün sisteme bağlı olarak değişirse de, en sık gö­rülen klinik bulgu enfeksiyona hassasiyetin artmasıdır. Bu hassasiyet, sık tekrarlayan enfeksiyonlar, enfeksiyonların şiddetinin veya süresinin uzaması, beklenmeyen veya şiddetli komplikasyonlar, sağlıklı kişilerde enfeksiyona neden olmayan fırsatçı mikro­organizmalarla enfeksiyonlar şeklinde ola­bilir. Hastaların çoğunun hikayesinde tek­rarlayan veya kronik solunum yolu enfek­siyonları mevcutsa da ishal, sepsis, menen­jit, osteomyelit veya septik artrit gibi en­feksiyonlar da görülebilir. Ayrıca B lenfosit defekti ile birlikte olan ve olmayan kısmi T hücre defektlerinde (özellikle yaygın değişken immün yetmezlik ve IgA eksikliğinde), immün trombositopeni, otoimmün hemolitik anemi, Sistemik Lupus Eritematosus (SLE), romatoid artrit ve juvenil romatoid artrit gibi hastalıklar da nadir değildir. Yaygın değişken immün yetmezlik hastalarının kolit gibi inflamatuar bağırsak hastalığı görülür.

Doğuştan immün yetmezlik düşündüren en önemli durumlar:

1. Bir yıl içinde 8 veya daha fazla yeni kulak enfeksiyonları

2. Bir yıl İçinde 2 veya daha fazla şiddetli sinüzit

3. İki ay veya daha uzun süre antibiyotik te­davisinin gerekmiş olması

4. Bir yıl içinde iki veya daha fazla pnömoni

5. Bebeğin kilo almaması veya büyüme ge­riliği

6. Tekrarlayan derin deri veya organ apseleri

7. Ağızda tedaviye inatçı pamukçuk veya deride diğer mantar enfeksiyonları

8. Enfeksiyonlarda damar yoluyla antibiyo­tik tedavisinin gerekmesi

9. Vücudun iki veya daha fazla bölgesinde enfeksiyon meydana gelmesi

10. Aile hikayesinde doğuştan immün yet­mezlik veya küçük yaşta çocuk ölümleri­nin bulunması.

Doğuştan İmmün Yetmezliklerin Özel­likleri

A.Antikor Yetmezlikleri

a. X linked agamaglobulinemi (BTK gen mutasyonu):

Belirti ve bulgular: 4-12. ayda başla­yan üst ve alt solunum yolu enfeksiyonları, ishaller görülür. Canlı polio aşısı felç yapabilir. Echovirus, Coxsackie virüslerle meningoensefalit ve dermatomyosit olabilir. Lenf nodları, bademcikler yok veya çok kü­çüktür.

Laboratuvar: Serum IgG, IgM, IgA çok düşük, B lenfositler %2, T lenfosit sayı ve fonksiyonları normaldir.

Tedavi: Enfeksiyonlarda uygun antibi­yotik tedavisi,   3-4 haftada bir 400 damardan   immunoglobulin tedavisi verilir.

b. Yaygın değişken immün yetmezlik (CVID):

Belirti ve bulgular: Herhangi bir yaşta başlayan solunum yolu, otit, sinüzit, İshaller ve emilim bozuklukları var­dır. Otoimmün hastalıklar %25′İnde görülür. Tümör riski 8-13 kat artmış­tır

Laboratuvar: Serum IgG düzeyi dü­şük, IgM ve IgA çok düşük veya yok­tur. Çoğunda B lenfosit sayıları nor­mal, bazı hastalarda  CD4/CD8 oranı 1′in altında, antikor cevapları genellikle bozuktur.

Tedavi: Enfeksiyonlarda uygun tedavi ve 3-4 haftada bir 400-500mg/kg IVIG verilir. Otoimmünite ve tlimor gelişimi yönünden yakın takip edi­lir.

c. X Linked hiper IgM sendromu (Tip I HIGM) (CD40 ligand eksikliği) :

Belirti  ve   bulgular:  Erkek  bebeklerde solunum yolu enfeksiyonları ve şid­detli ishal ile başlar. Karaciğer hasta­lığı ve harabiyeti, p.carinii pnömonisi sık görülür. Beyin tutulumu, otoimmün hastalıklar da bildirilmiştir.

Laboratuvar:  Serum IgM  düzeyi yük­sek veya normal, IgG ve IgA çok dü­şük, B lenfosit sayısı, IgM antikor ce­vabı normal, ikincil cevap bozuktur.

Hafıza T hücreler azalmıştır. Nötro-peni sık görülür.

Tedavi: 3-4 haftada bir en az 400 mg/kg IVIG, p.carinii pnömonisi için TMP/SMX verilmeli ve erken dönemde doku grupları uyan verici veya kord kanından kök hücre nakli yapılmalıdır.

d. Otozomal resesif HIGM ler (Tip 2, 3, 4) (AID, CD40, NEMO)

Belirti ve bulgular: Sık solunum yolu enfeksiyonları, ishal, lenf bezi bü­yüklüğü (tip 2 ve 3′de) vardır ve kli­nik bulgular Tipi’den daha hafiftir.

Laboratuvar: IgM düzeyi yüksek, IgG ve IgAçok düşüktür.

Tedavi: 3-4 haftada bir 4()0mg/kg IVIG, Tip 3′de p.carinii için profılak-sisi (TMP/SMX) verilir.

e. Süt  çocukluğunun  geçici   hipogamaglobulinemisİ

Belirti ve bulgular: 3-6 aylar arasında­ki fizyolojik immünglobulin düşük­lüğünün 18-24 aylara kadar Sürmesiyle çocukların bir kısmı sağlıklı, di­ğerlerinde tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları görülür.

Laboratuvar: Serum immünglobulin düzeyleri normalden düşük iken an­tikor cevapları, B veT lenfosit sayıla­rı normaldir.

Tedavi: Hastaların çoğunda IVIG ge­rekli değildir. Şiddetli enfeksiyonu olanlarda 6-12 ay IVIG verilebilir.

f. IgG   alt   grup   eksiklikleri (IgGl, IgG2, IgG3, IgG4)

Belirti ve bulgular: Hastalann çoğun­da klinik belirti yoktur. Diğerlerinde tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonları, astım, bronşit ve bronşektaziler görülebilir.

Laboratuvar: Sıklıkla IgA eksikliliğiyle birlikte bulunur. Yaş için normal değerin 2SD altındaki değerler dü­şük olarak kabul edilir. IgG2 eksikli­ğinde polisakkarid antikor cevabı bozuktur.

Tedavi: Antikor cevabı bozuk olanlara 3-4 haftada bir 4000-500mg/kg IVIG tedavisi önerilir.

g. Selektif IgA eksikliği

Belirti ve bulgular: 400-1000 kişide 1 görülür ve çoğu sağlıklıdır. Solunum yolu enfeksiyonları, alerjik hastalık­lar,   sistemik  hastalıkları,   otoimmün hastalıklar sık görülür.

Laboratuvar:      IgA      düzeyinin      5 mg/dl  altında selektif eksiklik, normalin 2SD altında ise parsiyel ek­siklik olarak kabul edilir.

Tedavi:  Selektif IgA eksikliğinde çok gerekmedikçe  IVIG verilmez. Anti­kor cevabı bozuk ve sık enfeksiyon varsa IVIG verilir.

B. T lenfosit ve kombine yetmezlikler:

a. Şiddetli kombine immün yetmez­likler

Belirti ve bulgular: 14 moleküler tip belirlenmiştir.

Genel klinik bulguları: ilk aylarda başlayan kronik ishal, pnömoni, şiddetli pamukçuk. BCG aşısı kontrol edilemeyen enfeksiyo­na olabilir.

Laboratuvar: Serum Ig’leri çok azal­mıştır. T lenfosit sayılan genellikle düşük ve fonksiyonlan bozuktur.

B lenfosit sayıları az veya artmış olarak bulunur.

Tedavi: Esas tedavisi kök hücre nakli­dir. Bu arada 2-4 ayda bir 300-400mg/kg IVIG, p. carinii proilaksisi için TMP/SMX verilir. BCG aşısı yapılmış ise tüberküloz tedavisi veri­lir.

C.Diğer immün yetmezlikler:

a. Wiskott Aldrich sendromu

Belirti ve bulgular: Klinik bulguları 21 ay-25 yaş arasında başlar. Tekrar­layan Vİral, bakteryal, p.carinii en­feksiyonları, kanamalar, egzema, otoimmün hastalıklar, malignite sık­tır. X-linked geçişlidir, nadiren kız­larda da görülebilir.

Laboratuvar: Trombositler (kan pulcukları azalmış ve küçüktür. IgG düzeyi normal, IgA ve IgE artmış, IgM genellikle azalmıştır. Lenfosit sayısı genellikle azalmıştır. T lenfosit alt grupları ve fonksiyonları yaşla azalır. Antikor cevapları bozuktur.

Tedavi: Doku grupları uygun kişiden yapılan kök hüre nakli hayat kurtarı­cıdır. Bu döneme kadar, IVIG tedavi­si, p.carinii için TMP/SMX verilmesi gereklidir.

b. Di George sendromu

Belirti ve bulgular: Tipik yüz görünü­mü, damak yarığı veya yüksekliği, hipokalsemiye bağlı tetani ve hava­le, tekrarlayan Viral enfeksiyonlar kalp ve büyük damar anomalileri olabilir. Bu bulgular hastaların hep­sinde görülmez.

Laboratuvar: Hipoparatiroidi, T len­fosit sayı ve fonksiyonlarında azalma olabilir.

Tedavi: Hipoparatiroidi için D vitami­ni ve kalsiyum tedavisi verilir. Kalp anoma­lisi cerrahi olarak düzeltililir. Hücre­sel  bağışıklığı  bozuksa  kök hücre nakli önerilir.

C. Kronik mukokütanöz kandidiazis

Belirti ve bulgular:   7   alt  grubu  vardır.Ağızda,   tırnaklarda   ve   deride kronik mantar enfeksiyonu,   tekrar­layan enfeksiyonlar,  endokrinopatiler, otoimmün hastalıklar, keratit sık görülür.

Laboratuvar: Kandida antijenine deri testi ve lenfoproliferatif cevapları yoktur.

Tedavi: Oral antifungal tedavi (ketoconazole, clotrmazole, fluconazole, itraconazole, terfinabine) verilir.

d. Hİper IgE  sendromu   (Job sedromu)

Belirti ve  bulgular: Kaba yüz görünü­mü,   dermatit,   tekrarlayan   akciğer enfeksiyonlan ve hava keseleri,  apseler, diş ve kemik anomalileri sık görülür.

Laboratuvar: IgE düzeyi çok yüksek­tir (2.000-40.000 IU/ml), eozinofili ve IgG antikor cevabında azalma bulu­nabilir

Tedavi: Kesin bir tedavisi yoktur. En­feksiyonlar   uygun   antibiyotiklerle tedavi edilir,

e. Ataksi telenjiektazi

Belirti ve bulgular: Otozomal resesif geçişlidir. Yürümeye başlayınca sal­lanma ve düşmeler, 3-4 yaşında göz­lerde, yanak ve kulaklarda damarlanmalar (telenjiektaziler) başlar. Yaşla nörolojik bozukluklar artar ve göz hareketleri bozukluğu görülür. Ço­ğunda tekrarlayan solunum yolu en­feksiyonları, %10-30′unda tümör görülür. Taşıyıcı­larda meme, mide kanseri riskinin 2­4 defa arttığı bildirilmiştir.

Laboratuvar: alfa fetoprotein düzeyi yüksektir. IgA, IgG2, IgG4 düşüklü­ğü, IgM yüksekliği sıktır. Polisakkarit antikor cevabı genellikle bozuk­tur. T lenfosit sayısı azalmış, T lenfo­sit fonksiyonlan normal veya azal­mış bulunabilir. Kromozom kırıkları, diğer anomaliler görülebilir. Lenfoblastların ionize radyasyona hassa­siyetleri artmıştır.

Tedavi: Nörolojik bulgulan önleyecek veya yavaşlatacak bir tedavi henüz yoktur. İmmünglobulin ve antikor eksiklikleri için IVIG verilebilir.

D. Fagositer yetmezlikler:

a. Kronik granulomatöz hastalık

Belirti ve bulgular: Dört moleküler ti­pi mevcuttur. Hastaların büyük kıs­mı küçük yaşta tanı alır, diğerleri da­ha büyük yaşlarda hatta erişkin yaş­ta fark edilebilir. Tekrarlayan akci­ğer, deri, lenf bezi, karaciğer enfeksiyonları, osteomyelit, perianal apseler ve diş eti enfeksiyonlan sık görü­lür. Enfeksiyon nedenleri S.aureus, Aspergilius, Pseudomonas, M. Marcescens, Nocardia dır. Gastrointestinal ve üriner sistemlerde steroid te­davisine cevap veren darlıklar oluşa­bilir.

Laboratuvar: Orta derecede lökosit, sedimentasyon ve CRP yükselmesi enfeksiyonu işaret eder. Ig düzeyleri genellikle artmıştır. Nitroblue tetrozolium ( NBT ) testi %0-2 arasındadır. Hastalık tiplerinin tayini için daha ileri testler kullanılmalıdır.

Tedavi: Enfeksiyonların önlenmesi için TMP-SMX ve itraconazole de­vamlı kullanılmalıdır. IFN alfa  ekle­nebilir. Enfeksiyonlarda tetkik sonuçlarına göre uygun antibiyotik se­çimi yapılır. Kök hücre nakli ve gen tedavisi sonuçlan oldukça ümit veri­cidir

b. Lökosit adezyon eksiklikleri (LAD)

Belirti ve bulgular: Üç tipi mevcuttur.

LAD1 in in ağır tipinde göbek kordo­nu geç (30 günden sonra) düşmesi, göbek enfeksiyonu, şiddetli diş eti enfeksiyonu,  nekrotik deri ve rektum bölgesi enfeksiyonu, solunum yolu enfeksiyonları görülür ve bul­gular ilk günlerde başlar. Diğer tip­ler daha hafif seyreder.

Laboratuvar: Lökosit sayısı enfeksiyonsuz dönemlerde 15 000 nin üzerindedir. Enfeksiyon sırasında 100 000 e kadar yükselir.

Tedavi:  Enfeksiyonlarda   agressif anti­biyotik tedavisi gerekir. Kesin teda­visi kemik iliği naklidir,

e. Konjenital nötropeniler

Belirti ve bulgular: Şiddetli nötropeni (Kostmann Sendromu) veya siklik nötropeni şeklinde olabilir.

Şiddetli nötropenide yaşamın ilk ayla­rında solunum yolu enfeksiyonları, göbek, deri ve karaciğer apseleri başlar. Siklik nötropenide 3 haftada bir olan ve 3-10 gün süren nötropeni sırasında ağızda ülserler, diş eti il­tihabı, lenf bezlerinin büyümesi, bo­ğaz ve deri enfeksiyonları sık görü­len bulgulardır.

Laboratuvar:     Şiddetli     nötropenide nötrofıl sayısı 200 ünaltındadır. Siklik   nötrpenilerde  atak  sırasında 200 ün altına düşer ve sonra nor­male döner.

Tedavi: Cilt altına 5-151 g/kg G-CSF ve­rilmesi   nötrofıl   sayısını   yükseltir. Şiddetli nötropenilerde kök hücre nakli gerekebilir.

E. Pigment Dilüsyon Hastalıkları

A. Chediak Higashi Sendromu

Belirti ve bulgular: Nadir görülen, ha­yatı tehdit eden otozomal bir hasta­lıktır. Göz,saç ve deride albinizm, tekrarlayan enfeksiyonlar, nörolojik bulgular ve lenfomaya benzeyen bir tablo (akselere faz) görülür. Akselere fazda karaciğer – dalak büyüklüğü, ateş, lenf bezlerinde büyüme mey­dana gelir.

Laboratuvar: Nötrofıl, eozinofil, bazofillerde ve diğer hücrelerin sitoplazmalarında görülen dev granüller tanı koydurucudur. Nötropeni sık­tır. NK hücre sayısı normal, fonksi­yonu azalmıştır. Akselere fazda tüm kan hücrelerinde azalma, trigliserid seviyesinde yükselme olur.

Tedavi: Enfeksiyonlarda uygun antibi­yotik tedavisi verilir.

Akselere fazda Etoposide -  kortizon, intratekal    methotrexate    kullanılır. HLA-uygun kişiden kemik iliği nakli başarılı olabilir

B. Griscelli Sendromu

Belirti ve bulgular: Gümüş – gri saçlar, tekrarlayan enfeksiyonlar tipiktir. Bir tipinde doğumdan itibaren ağır nörolojik bulgular, mental ve motor gerilik vardır ve bu hastalarda akselere faz görülmemiştir. İkinci tipteki hastalar ise erken yaşlarda akselere faza girerler ve bu dönemde beyin tutulumuda meydana gelir.

Laboratuvar: Saçın mikroskopik ince­lemesinde saç şaftında dev pigment kümeleri görülür. Hücresel immü­nolojik testler bozuk bulunabilir

Tedavi: Kesin tedavisi HLA-uygun ke­mik iliği naklidir.

F. Kompleman eksiklikleri

Belirti ve bulgular: Tekrarlayan üst ve alt solunum yolu enfeksiyonu, sepsis (C3 eksikliğinde), tekrarlayan menenjit gibi enfeksiyonlar, Sistemik Lupus Eritematosus (SLE), dermatomyosit, skleroderma,vaskülitler ve membranoproliferatif glomerulonefrit sık görülür.

Laboratuvar: Kompleman total hemolitik aktivitesi (CH-50) C1-C9 ek­sikliklerinde düşük bulunur. Komponent, kontrol protein tayinleri ve fonksiyon çalışmaları ile eksik kom-ponent saptanır.

Tedavi: Bulgulara yönelik tedavi uygu­lanır. Kısa ömürlü oldukları için ek­sik proteini vermek pratik değildir, antibiyotik verilmesi (penisilin G veya TMP/SMX), meningokok ve pnömokok aşılan yapılır.

Creative Commons Lisansı
Bu çalışma CC Lisansı ile lisanslanmıştır.